制药行业顶空残氧及真空度分析

发布时间:2015-6-17 16:41:24 来源:众林机电 分享到:

制药行业顶空残氧及真空度分析 

                                              上海众林机电设备有限公司 技术部


       制药行业通常采用N2作为保护气来保护氧敏感的产品免受氧化的影响,为了达到预期的保护效果,往往需要控制残氧浓度。常见的残氧分析仪运用的测试方法通常包括电化学法、氧化锆法、荧光衰减法、激光法等。

       电化学法是基于电化学传感器原理对残氧进行测定,测量时将针头刺入包装,抽取样气进行分析。该方法的成本比较低,操作简便。适用于制药QC部门抽检测试。

       氧化锆法是基于氧化锆传感器原理对残氧进行测定,测量时也需要将针头刺入包装,抽取样气进行分析,氧化锆传感器的寿命较长,适用于在线残氧监测,减少传感器的替换频率。氧化锆传感器相比电化学传感器的精度要高,最小分辨率达ppm(图1),电化学传感器的最小分辨率为0.01%(图2)。因此,氧化锆法更适用于对精度要求高的应用,比如N2纯度验证中测试残氧,通常要做到ppm浓度级别。另外,有的企业的内控标准很严格,比如内控标准为残氧必须要低于1%,那么这种情况下,采用氧化锆法会比较合适。
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图1 氧化锆传感器法测量界面

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图2 电化学传感器法测量界面

      荧光衰减法(图3)是基于荧光衰减的原理测定顶空的氧分压,并将氧分压转换为氧气体积分数。该方法的
残氧分析仪有2种测试模式:
      1、 将荧光贴片吸附在容器内壁,将荧光探头放在容器外侧对准荧光贴片进行照射,从而获得所需的氧浓度。这种测试模式由于需要将荧光贴片放置到容器内部,更适合于留样管理,即针对同一个包装容器进行多次反复测试,可以随着时间跟踪容器内的残氧变化情况。

     2、 将荧光贴片内置到针头里面,采用针头刺入包装测试,这种测试模式和电化学或氧化锆法比较类似,都需要将针头刺入包装进行测试,但是该方法相比电化学或氧化锆法,不需要抽取氧气进行分析,也就是说,该方法具有零采样量的优势,这种原理尤其适用于具有负压的容器,如冻干粉针西林瓶。因为在负压下,电化学或氧化锆法的泵抽气时会有困难。此外,该原理也适用于小顶空(顶空<2mL)的容器,因为小顶空容器的顶空体积比较少,不足以达到电化学或氧化锆法的最小采样量要求。如果采用电化学或氧化锆法测试,数据可能会有一定偏差。
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图3 荧光衰减法原理图

       激光法(图4)是测量残氧的所有技术中相对比较领先的技术,它和荧光衰减法类似,也是基于光学的原理,但是又有不同的地方,它无需荧光贴片,只需在容器的一侧发射光,穿过容器顶空后在容器的另一侧对光的信号进行接收。在激光穿透容器顶空时,顶空部分的氧会吸收激光的能量,激光吸收量和氧浓度成正比。由于激光法无需荧光贴片,也不需要采用针头刺入包装,实现了真正的’无损’测试,因此,该方法备受很多高端药企的青睐。激光法除了能测量顶空残氧,也可以测量顶空的真空度,特别适用于冻干粉针的真空度分析。通常激光法测残氧需要将波长调节到760nm,在该波长下,氧分子对激光有最大的吸收值。同理,如果将波长调节到1400nm,在该波长下,水汽分子对激光有最大的吸收值,吸收峰的峰高(振幅)和水汽含量成正比,而吸收峰的宽度和顶空压力(或真空度)成正比(图5)。目前激光法测真空度是已知的唯一能无损测真空度的领先技术。
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图4 激光法原理图

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图5 激光法光谱图,其中吸收峰的宽度和顶空压力(真空度)成正比

      荧光衰减法和激光法由于是采用光学的原理,因此对样品会有一定要求,即样品必须是能’透光’的。当然如果荧光法采用针头刺入模式测量,样品也没必要’透光’。

     那么针对制药行业不同的应用,需要如何选择
残氧分析仪的最佳测试方法呢?

【安瓿瓶顶空残氧分析】
       
安瓿瓶包括塑料安瓿瓶和玻璃安瓿瓶,安瓿瓶通常采用熔封的工艺封口。如果是玻璃安瓿瓶要测残氧,比较低成本的方法是将3-5支安瓿瓶敲碎,采用顶空收集装置,将顶空氧富集到漏斗里,然后将针头刺入漏斗抽气,通过电化学传感器测量残氧(图6)。当然,这种方法其实测的是若干支安瓿瓶残氧的平均值,而且必须要将安瓿瓶破坏后测量。激光法可以实现‘无损’地测定单支安瓿瓶的残氧。但是激光法的成本相对较高,适用于附加值高产品的测试,也可以用于帮助判断单个充氮管是否堵塞,因为激光法可以直接测定单支安瓿瓶的残氧。
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图6 安瓿瓶顶空收集装置示意图

【小顶空残氧分析】
      对于小顶空常压充氮容器,如果里面的顶空气体>=2mL,可以采用电化学法测量。如果里面的顶空气体<2mL,采用电化学法测量将有难度。此时可以采用荧光衰减法和激光法进行测试。对于小顶空负压充氮容器,采用激光法测试比较合适。

【大顶空负压容器残氧分析】
        对于大顶空负压容器,如果里面的绝对压力>=800mbar,采用电化学法或氧化锆法可以测试。如果里面的绝对压力<800mbar,激光法测试会比较可靠。

【样品留样观察】
     如果要对留样进行长时间的跟踪观察,比较低成本的方法是采用荧光衰减法。当然也可以用激光法,但是激光法的成本相对高。

【氮气吹扫工艺优化】
       为了获得比较低的残氧,需要对N2吹扫工艺或工序进行优化。由于激光法的测量速度快,可以及时对成品进行测定,达到对N2吹扫效果的实时反馈,从而为吹扫工艺改进提供依据。图7是氮气吹扫工艺示意图。

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图7 氮气吹扫工艺示意图

【西林瓶冻干粉针真空度分析】
        真空度测试仪常见方法有真空度传感器法(图8)和激光法(表1),真空度传感器法是将针头刺入容器顶空,通过真空度传感器探测获取真空度,该测试方法在一定程度上会受到管路中空气的影响,可以用于真空度的粗略抽查。

       如果是用于工艺的优化和标准的制定,
真空度测试仪通常会采用无损的真空度测试方法---激光法。激光法对真空度的最小检出限大约为7mbar,能获得最接近真实的真空度。
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图8 真空度传感器法测试界面

表1 激光法无损真空度分析数据(表格第3列)
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