满足法规指南： 确保无菌注射西林瓶产品容器密封完整性的整体策略

前一篇文章[参考文献1]描述了监管指南的最新进展，这些进展正在推动CCIT行业最佳实践的变化。USP <1207>标题为“包装完整性评估－无菌产品”的章节于2016年底实施，是迄今为止关于无菌注射产品容器密封完整性概念最全面的指导文件[参考文献2]。本文给出了CCI测试技术的概述，并描述了使用产品生命周期方法的CCI控制的概念。本文还建议，基于定量分析测量的确定性CCIT方法用于生成基于科学的CCI数据，并与基于风险的方法相结合，使得商业生产的CCIT策略的决策成为可能。另一个法规文件，欧盟附件1无菌产品生产要求的第二版修订草案，于2020年2月发布[参考文献3]。该文件包含了生产中CCI测试的新要求，包括使用基于科学有效的抽样计划，以及可能负面影响容器完整性（例如解除压缩或极端温度条件）的运输验证，和适当的工艺控制确认，比如胶塞高度提升的传感器。其他世界监管机构，如中国和日本，正在根据USP <1207〉中描述的概念更新CCIT指导要求，而其他国家，如俄罗斯和韩国，已经越来越强调无菌成品的CCI检测和控制。这些来自药品监管机构的最新要求已经明确要求改进CCI测试实践。行业已经回应了许多公司对其内部CCIT做法进行审查，并在适当的情况下实施新的CCIT方法[参考文献4]。

然而，对CCI的整体方法不仅涉及在产品生命周期中生成的CCI数据。USP<1207.3>包装密封质量测试方法描述了可以用来测试包装密封质量的测量。这些测试方法不是CCI测试，而是表明包装密封质量并洞察密封过程质量的测量。在USP<1207.3>中描述的加塞轧盖西林瓶的密封质量测试，是对压缩胶塞的残余密封力（RSF）的测量。当胶塞西林瓶被密封时，施加的应力（密封力）在轧盖过程中相对西林瓶密封表面，使胶塞变形或被压缩。足够的胶塞压缩是实现和保持良好的CCI的关键因素。在轧盖过程中胶塞的压缩在胶塞中引起相应的应力，在西林瓶/胶塞界面上产生接触应力。通过在胶塞上轧盖，应力被“锁定”。这种锁定的压缩就是残余密封力，是压缩胶塞法兰在轧盖后继续施加在西林瓶的密封表面上的应力，以保持良好的CCI。操作人员用来确定良好的西林瓶密封松紧度的传统方法是一种非正式的“扭转盖”试验，在这种试验中，操作人员试图手动扭转瓶盖处，以确保它是紧的。这是一个主观的测试，当然不是一个基于科学的测量，可以用于轧盖设定的定性判断。使用RSF测试使定量方法能够表征、优化、确认和监测西林瓶密封过程。

仔细设计的CCI研究是在统计有效的样本集中执行的，由不同的轧盖设定的西林瓶组成。各种西林瓶胶塞组合被用来研究是否有特定的主包装组件，该组件在深冷藏储存温度下提供最佳的CCI性能。不同的轧盖设置产生的样本具有各种RSF值，它与西林瓶密封松紧有关。样品在－80°C储存后，用无损顶空检测方法对样品进行测试，观察CCI是否保持。

图2a绘制了使用西林瓶塞组合X和四种不同的轧盖设置制备的样品的RSF值。在－80°C存储期间未能保持良好CCI的西林瓶用红色绘制。很明显，当轧盖松动（低到中的RSF值）时，这种西林瓶－胶塞组合不能提供良好的CCI性能）。该工艺必须产生较高的RSF值（轧盖紧密），在深冷藏储存温度中以保持良好的CCI。另一方面，图2b中绘制的西林瓶－胶塞组合Y的结果表明， 这些主包装组件在RSF值的全部范围内保持了良好的CCI（轧盖松动到紧密）。在西林瓶胶塞组合Y的情况下，该工艺可以通过一个更大的设计空间来验证，从而提供良好的CCI。在这个项目中，在整个产品生命周期中的额外研究产生了可靠的分析CCI数据，使人们对产品和工艺有了深入的了解，从而能够在科学基础上决定包装组件的选择、生产线的优化和验证、多个地点生产线的等效证明、运输验证和保质期内良好CCI的证明。这种框架可以作为一种普遍的、完全的整体策略来确保无菌西林瓶产品的良好CCI。

容器密封完整性对保持无菌注射产品的无菌性和稳定性起着重要作用。全球监管机构最近对CCI提出了指南和期望，建议分析确定性CCIT方法和基于科学的工艺验证和控制。在整个产品生命周期内，在统计有效的样本集上生成的CCI数据所执行的研究，可以满足这些提高的期望，并符合一种基于质量的设计方法，用于对生产工艺设计的科学决策。一组可靠的CCI数据也可作为质量风险管理的投入，从而能够采取积极的手段，识别、科学评估和减轻对质量的潜在风险。对于无菌西林瓶产品，使用RSF测试作为定量密封质量方法，并将RSF结果与分析无损CCI测量相关联，可以生成可用于各种产品生命周期活动的大型数据集，包括选择适当的包装组件、验证轧盖工艺以及有效的CCI控制策略。本文描述了一种稳健的一般整体策略，总结在下表中，可用于确保无菌西林瓶产品的容器密封完整性。

 

参考文献

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