基于激光顶空分析法的CCIT方法学开发
容器密封完整性
最近的监管指南清楚地表明,CCI测试没有黄金标准“ 选择合适的CCI测试方法应取决于特定的容器密封系统、产品生命周期中的阶段以及所需的测试产量。
美国药典usp<1207>描述了各种可用的CCI测试技术,并在产品生命周期的各个阶段提供方法开发和验证的指导。顶空分析(即对产品上方区域的分析)被描述为确定性CCI测试,这比使用概率方法(如蓝色染料进入和微生物挑战测试[1],[2])更可取。
顶空气体分析测试
方法开发
• 在产品生命周期的哪个阶段将使用测试?
• 什么类型的缺陷发生的风险最高?
• 需要什么样的检漏灵敏度?
• 产品配方会干扰CCI测试吗?
• 包装或产品是否受测试方法的影响?
阳性对照
在特定产品包装配置的方法开发过程中,确定测试方法和参数,以确保CCI测试方法能够区分泄漏包装和非泄漏包装。在此开发阶段,对各种阴性对照(没有故意缺陷的包装和阳性对照(有故意缺陷的包装)进行了测试。阳性对照应根据方法的范围选择,同时考虑阳性对照的目的。表1列出了各种阳性对照的例子,包括它们的优点和缺点。
现实世界的包装缺陷通常非常复杂,没有明确的直径、长度或形状,有些缺陷甚至会随着时间的推移而改变。例如,在西林瓶颈和胶塞之间使用微米大小的金属丝(图2,左图)将模拟纤维或头发粘在密封区域,这是一个现实的缺陷。然而,金属丝产生的实际泄漏路径没有很好的定义。它可以根据样品的制备、橡胶塞的弹性和卷曲压缩[3]的不同而有所不同。其他阳性对照,如放置在橡胶塞子中的微毛细管(图2,右图)具有定义的直径和路径长度,可以洞察泄漏检测灵敏度。然而,这些缺陷不太可能发生在实际的产品包装中。
空的和产品填充15R西林瓶
在用示踪气体调节样品之前,基线顶空测量(T0)是为了确认瓶子里没有大量的二氧化碳。然后将各种阳性对照和阴性对照样品放置在CCI测试容器中,并进行二氧化碳过压循环30分钟。在这个预处理步骤之后,测试顶空二氧化碳(T1)。
图3和图4显示了在T处测量的二氧化碳含量0和T1分别在激光钻孔和微金属丝阳性对照中。结果表明,在30分钟的预处理周期后,所有空激光钻孔阳性对照都很容易和一致地通过二氧化碳的显著增加来检测。
对于液体填充的激光钻孔阳性对照,结果略有不同。所有具有至少5μm的激光钻孔缺陷的阳性对照组均使用30分钟的预处理周期进行一致和容易的检测。然而,正如液体产品堵塞缺陷的趋势所预期的那样,2μm激光钻探并没有显示顶空二氧化碳的显著增加。
方法验证
在方法开发过程中广泛测试,在验证期间用作定义的测试方法的一部分。使用多个操作员多次执行测试,以验证选定的阳性对照(代表关键缺陷)被检测为泄漏样本,阴性对照被通过为具有良好的CCI。
一般来说,气体进入CCI测试,使用示踪气体和CCIT容器,能够在产品生命周期的所有阶段产生稳健的分析CCI数据。这是对传统的蓝色染料侵入试验的一个明显的改进,使用示踪气体代替液体染料法来提高灵敏度,并对气体通过泄漏进入进行分析测量。
测试的非破坏性和分析数据的生成使CCI测试方法的进一步稳健的方法开发成为可能。这些方法可以根据产品配置进行优化,然后通过科学研究进行验证,证明了关键泄漏的检测和检测极限的确定。