注射剂包装密封性方法限度值如何设定？

 限度值是否有法规要求？  

      针对注射剂包装密封完整性，目前国内外均没有具体的限度值设定要求，即没有规定必须要控制到多少微米的漏孔。但是国外法规强调注射剂包装需要确保无菌屏障，即要尽量保证微生物不侵入包装。另外，要确保包装内外无物质交换，这里面的物质包括气体、液体和固体。特别是有的包装是充氮的，不能让外部的氧气大量进入，否则药品会被氧化，使得药品丧失稳定性。有的包装是真空压塞的，不能让外部空气大量进入包装内部，使得包装内部破真空。

微生物在多大漏孔会侵入包装？

    国外权威机构研究表明，当漏孔为10微米时，微生物侵入风险是100%。当漏孔为0.7至6微米时，微生物侵入风险是64%-84%。当漏孔≤0.4微米时，侵入风险≤10%。因此，对于所有注射剂包装，限度值尽量要控制到10微米以下。特别是大的注射剂包装，比如3000ml输液袋、500ml输液瓶等，他们用很多方法检测时，灵敏度相比小包装会显著下降。

    仪器的检测灵敏度是多少微米？

      目前市面上的包装密封完整性设备一般灵敏度可以达到1至5微米，这个灵敏度能否预防微生物侵入，需要药企自身做微生物实验进行风险评估。

1微米以下漏孔在生产实践中

出现的概率有多大？

     需要具体问题具体分析，且对包装密封性进行科学的风险评估。以西林瓶为例，国外研究统计表明，西林瓶的主要泄漏风险在瓶口胶塞轧盖处。

方法适用性

      限度值设定固然重要，但在方法选择时对方法适用性及操作细节的理解更加重要。比如压力衰减法不适用于水针制剂的检测，质量提取法能检测水针，但对操作人员和操作环境要求高，系统需要提前抽真空一整夜才能达到理想的测试效果。真空衰减法能检测水针和粉针，但是高浓度大分子和粘稠液很难检测。

如何更好地保障注射剂的

包装密封完整性？

     限度值设定只是保障包装完整性的一个方面，如果要更好地保障注射剂的包装密封完整性，更重要的是需要加强药品包装密封完整性的全生命周期管理，即从最前端的密封组件的选择/优化/匹配性检查到末端的药品运输储藏环境条件对密封性的影响。    

       综上所述，针对包装密封完整性的限度值，目前没有法规要求；限度值的设定至少要保证控制到10微米漏孔；最好能有效防范微生物的侵入，且在选择设备时需要重点关注待测包装的尺寸以及设备的稳定性重现性和大漏检测能力；方法选择要基于科学的分析判断和对应用的深入理解以及可行性论证；要加强药品包装密封性的全生命周期管理，以更好地保障注射剂的包装密封完整性。