FDA紧急召回容器密封性无法保证的注射剂

 

2021年11 月 22 日,FDA 发布了一项企业的召回公告,因留样药品中发现风险,容器密封性可能无法保证无菌,Sagent 制药(赛进制药)召回 Levetiracetam(左乙拉西坦)注射液。召回的药品一共有四批次,生产日期从2021年 5 月到 10 月,药品规格为 500mg/5ml。  

 

此次召回的原因并不是市场反馈下的召回,也没有收到相关投诉,是企业在进行留样检测中,发现部分瓶子的密封性存在风险。这种情况可能会引起染菌导致药品变质,以及产生内毒素,引发病人的感染及高烧。  

 

 

 

 

 

 

2021年3月11日,美国赛进制药就曾主动召回三批盐酸苯肾上腺素注射液USP级别(10mg/mL)。其召回原因是因一则客户投诉,该投诉表明西林瓶盖封存在着松动的可能性,说明产品的无菌性能不能得到保证。 

 

对于注射剂,合适的容器封闭系统可保护注射药物免受外部影响,普遍形式之一就是带有胶塞的西林瓶,并用铝盖卷边密封。轧盖的效果直接关系到容器密闭的完整性。对于无菌注射剂,任何容器密闭完整性缺陷都可能导致后续微生物污染风险。  

 

因此在药品制造过程中,轧盖工艺是一个关键单元操作,因为它不仅可能产生外观缺陷,甚至影响容器的密闭完整性。  

 

 

如何保证容器密封性?

 

众林可提供涵盖注射剂产品包装全生命周期,从早期的包装密封系统开发、装配工艺验证、到生产放行检测、稳定性留样样品测试、储藏运输研究全过程的CCIT研究,针对特定的注射剂品种及包装形式,可以筛选最佳的包装密封性检查技术,助力药企改善注射剂包装的密封完整性,保证注射剂包装的长期容器密封完整性。

 

注射剂产品尤其是疫苗等生物制品包装在低温及超低温存储过程中,胶塞可能会因‘热胀冷缩’的物理特性产生收缩,使得胶塞和瓶口之间产生泄漏通道,造成低温条件下的过程泄漏,此时瓶内顶空气体或压力发生改变,无菌被破坏,众林可提供激光顶空、示踪气体法等多种技术识别低温储运过程中发生的过程泄漏,解决了常规CCIT方法只能识别出最终结果是否泄漏的问题。

 

 

 

如何预防瓶盖松动?

 

较多的注射剂品种采用含玻璃瓶、胶塞、铝盖组合的包装形式---西林瓶,此类包装密封系统可能因瓶塞不匹配、轧盖工艺未优化、轧盖缺乏过程控制、轧盖效果尚未得到验证、轧盖机选型不当、包材公差过大、包材质量不稳定、包材供应商变更等原因导致瓶盖松动,引发容器密封完整性失败,进而无法保证无菌。

 

众林引进国外先进的残余密封力技术,可以解决瓶盖松动的问题,且可以弥补许多CCIT方法因漏孔堵塞导致缺陷很难被识别所面临的挑战。以下是PDA TR86中关于残余密封力(RSF)测试技术的部分论述,如果西林瓶的胶塞封口缺陷处被药物产品堵塞,常规的CCIT方法可能无法检测该缺陷,此时残余密封力技术可以通过检测封口轧盖的松紧度来有效识别出此类缺陷。

 

 

 

 

 

PDA TR86指出:当缺陷样品被蛋白质堵塞时,真空或基于示踪气的物理测试可能不能检测缺陷,这是由于很难产生通过缺陷通道的压力、质量或气体改变。从理论上说,如果堵塞的缺陷通道有一些残留的水汽和仍然是导电的,那么高压放电可能能够检测那些泄漏。或者,基于溶液的测试,例如,染色侵入测试,可能有助于溶解在堵塞区域里的结晶物质,如果这些物质与染色液直接接触的话,组成了对于此类产品的有效的CCIT方法。然而,染色液在某种情况下也会堵塞小的通道,例如干燥或真空或压力暴露。

 

当考虑随着时间被液体灌装产品里的蛋白质或其他成分堵塞时,除了CCIT外,封口质量应当在稳定性方案中被监控,这应当在可行性研究中和在CCIT方法选择中考虑到。CCIT可能不能检测封口里的缺陷如果封口被堵塞的话,在堵塞前如果产品被污染那么无菌可能被破坏。堵塞是CCIT面临的挑战之一;因此,药品制造商不应当依赖CCIT来确保无菌,而是应当开发CCI策略。制造商可以开发不同的方法来解决堵塞面临的挑战。

 

CCI测试策略和方法应当解决这种堵塞的挑战。以视觉和RSF为例。例如,当封口是可见的,像预充针的活塞,活塞条纹密封接触长度可以被监控来确认封口接触压力没有改变。当封口是不可见的,像西林瓶里的胶塞或卡式瓶的disc封口,从胶塞压缩力的残余密封力或胶塞膨胀高度可以被用于确认封口接触压力是可接受的。